案例一：药物制备

案例一：药物制备

1. 甲基唑合成

甲硝唑（Metronidazole）是一种合成抗菌和抗原虫药物，属于硝基咪唑类化合物。它于1960年代被引入临床使用，并且至今仍然是治疗多种感染的重要药物。甲硝唑的作用机制主要是通过其硝基团在厌氧微生物（如某些细菌和原虫）的细胞内被还原，产生具有细胞毒性的自由基，从而破坏DNA并抑制微生物的生长和繁殖。甲硝唑对需氧菌和真菌的活性较低。其临床应用包括：

①　治疗由厌氧菌引起的感染，如腹腔内感染、骨和关节感染、心内膜炎、脑膜炎和败血症。

②　治疗由原虫引起的感染，如yindao毛滴虫病（一种性传播疾病）、阿米巴病（包括阿米巴肝脓肿和肠道阿米巴病）和贾第虫病。

③　作为口腔感染的治疗药物，如牙周病和口腔阿米巴病。

④　在一些国家，甲硝唑也被用于治疗幽门螺杆菌感染，通常与其他药物联合使用。

甲硝唑临床需求量大，传统生产以2-甲基-5硝基咪和环氧乙烷为原料，在传统反应釜中，90-94℃下甲酸和硫酸发生反应，反应示如图1。 用碱溶液中和后过滤，得甲硝唑粗品，反应约6小时左右，产率只有40%左右。

图1 甲硝唑合成反应式

采用hth在线 生产甲硝唑是一种新兴的工艺，它利用hth在线 的高效传质传热特性，以及连续流操作的优势，可以提高反应的选择性和产率，缩短反应时间，同时减少副反应和废物产生：

①　硝化反应：在hth在线 中，2-甲基咪唑可以与硝酸或硝酸酯在精确控制的条件下反应，引入硝基团。hth在线 可以快速混合反应物，并且由于其高表面积与体积比，可以有效地移除反应热，从而避免过热和副反应。

②　氯化反应：在hth在线 中，2-甲基-5-硝基咪唑与氯化剂（如硫酰氯）反应，引入氯原子。hth在线 可以提供均匀的反应环境，确保反应物充分接触，并且可以实时监控和调整反应条件。

③　还原反应：在hth在线 中，2-氯甲基-5-硝基咪唑可以在氢气和催化剂的存在下被还原。hth在线 可以精确控制还原反应的温度和压力，以及氢气的流量，从而提高反应的选择性和产率。

④　纯化：hth在线 可以与在线分析技术结合，实时监测反应进程和产品质量。通过hth在线 的连续流操作，可以实现快速分离和纯化，减少中间步骤和废物产生。

使用hth在线 生产甲硝唑的优点包括：

? 提高反应效率和选择性

? 精确控制反应条件，减少副反应

? 连续流操作，提高生产效率

? 减少废物产生，降低环境影响

? 实时监控和调整，提高产品质量

采用hth在线 生产甲硝唑的工艺仍处于研究和开发阶段，需要进一步的优化和放大研究，以确保工艺的可行性和经济性。此外，hth在线 的设计和操作需要考虑到安全性和可靠性，特别是在处理有害化学品时。

图2 甲硝唑hth在线 生产示意图

采用如图2所示的工艺制备，于80℃下混合浓硫酸及85%甲酸（w/w：2：1），再分别通过流量计控制加入2-甲基-5-硝基咪唑及环氧乙烷（1：1.6），物料进料速度为8ml/min, 混合液在微通道内停留约6min，中途取样通过红外及液相色谱仪检测分析。